Zamanı yenmek: Melanom saatler içinde tedaviden kaçmaya başlar - işte nasıl durdurulacağı

Özet: Araştırmacılar, melanom hücrelerinin hedefe yönelik tedaviden kaçmak için kullandığı gizli bir hayatta kalma stratejisini ortaya çıkararak, tedavi sonuçlarını iyileştirmek için umut verici yeni bir yaklaşım sundu.

Ayrıntılı Açıklama

Araştırmacılar, melanom hücrelerinin hedefe yönelik tedaviden kaçmak için kullandığı gizli bir hayatta kalma stratejisini ortaya çıkararak, tedavi sonuçlarını iyileştirmek için umut verici yeni bir yaklaşım sundu.

Cell Systems dergisinde yayınlanan ve Sistem Biyolojisi Enstitüsü (ISB) ve Massachusetts Teknoloji Enstitüsü (MIT) araştırmacıları tarafından yürütülen çalışma, melanom hücrelerinin BRAF inhibitörleriyle tedaviden sağ çıkmasını sağlayan genetik olmayan, tersine çevrilebilir bir adaptasyon mekanizmasını tanımlıyor. Araştırmacılar, bu erken yanıtı tanımlayarak ve bloke ederek, direnci geciktirebilecek ve mevcut tedavilerin etkinliğini artırabilecek bir kombinasyon tedavisi önerdiler.


Melanomun İlaçtan Kaçışının Şifresini Kırmak


Cilt kanserinin en ölümcül formu olan melanom, genellikle BRAF genindeki mutasyonlardan kaynaklanır ve bu da kontrolsüz tümör büyümesini tetikler. BRAF inhibitörleri (vemurafenib gibi) başlangıçta tümör büyümesini durdursa da, birçok tümör tedaviye hızla adapte olur ve tedaviden kurtulur, bu da tedavi başarısızlığına yol açar.


Genetik mutasyonların yol açtığı geleneksel direncin aksine bu çalışma, ilaç tedavisinden sonraki saatler ila günler içinde - genetik direncin yerleşmesinden çok önce - ortaya çıkan erken ve dinamik bir adaptasyon sürecini ortaya çıkarmaktadır. Şaşırtıcı bir şekilde bu süreç, olağan direnç mekanizması olan BRAF-ERK yolağının yeniden etkinleştirilmesine dayanmamaktadır.


Araştırmacılar, son teknoloji kütle spektrometresi tabanlı fosfoproteomik ve derin transkriptomik analizleri kullanarak, BRAF inhibitörü tedavisinin dakikaları, saatleri ve günleri boyunca melanom hücrelerindeki moleküler değişimlerin haritasını çıkardılar.


ISB'de biyoinformatik bilimcisi ve makalenin ilk yazarı olan Chunmei Liu, "BRAF-ERK sinyal yolu hızlı ve kalıcı bir şekilde baskılanırken, kanser hücrelerinin hayatta kalmak için ERK'yi yeniden etkinleştirmeye güvenmediklerini bulduk. Bunun yerine, hücrenin hayatta kalmasını ve nihai iyileşmeyi destekleyen alternatif bir SRC ailesi kinaz (SFK) sinyal yolunu tetiklediler" dedi.


Bir Zayıflığı Hedefe Dönüştürmek


Bu çalışmadaki önemli bir keşif, araştırmacıların SFK aktivasyonunu BRAF inhibisyonu altında oluşan hücresel bir stres tepkisi olan reaktif oksijen türlerine (ROS) bağlamasıyla ortaya çıktı. ROS seviyeleri yükseldikçe SFK aktivitesi artarak melanom hücrelerinin tedaviye dayanmasına yardımcı oldu. Ancak bu adaptasyon tersine çevrilebilirdi - tedavi kaldırıldığında hücreler orijinal durumlarına geri döndü.


Bu Aşil topuğunun farkına varan ekip bir kombinasyon yaklaşımını test etti: BRAF inhibitörlerini SFK inhibitörü dasatinib ile eşleştirmek.


"Dasatinib ekleyerek, bu uyarlanabilir kaçış mekanizmasını bloke ettik, melanom hücre sağkalımını önemli ölçüde azalttık ve hayvan modellerinde tümörleri stabilize ettik," diyor ortak yazar olan ISB Doçenti Wei Wei, PhD.


Önemli olarak, SFK inhibisyonunun tek başına melanom hücreleri üzerinde çok az etkisi olmuştur ve direnç tam olarak gelişmeden önce melanom adaptasyonunu baskılamak için stratejik bir kombinasyon tedavisine olan ihtiyacı vurgulamaktadır.


Bir diğer ortak yazar olan ISB Başkanı ve Profesör Jim Heath, "Bu yaklaşım BRAF inhibitörlerinin etkinliğini uzatma ve hasta sonuçlarını iyileştirme potansiyeline sahiptir" dedi.


İleriye Bakmak: Kliniğe Giden Yol


Bu araştırma, ilaç adaptasyonunun önemli bir mekanizmasını ortaya çıkarmanın ötesinde, bunun gerçekleşmesini önlemek için erken müdahalenin önemini vurgulamaktadır. Ayrıca, bu kombinasyon tedavisinden fayda sağlayabilecek hastaları belirlemek için potansiyel biyobelirteçler olarak ROS birikimini ve SFK aktivasyonunu vurgulamaktadır.


Bu kombinasyon terapisi stratejisini doğrulamak ve daha geniş klinik kullanım potansiyelini belirlemek için daha ileri klinik öncesi çalışmalar ve klinik deneyler gerekli olacaktır.


Bu çalışma Ulusal Sağlık Enstitüleri ve Andy Hill CARE Fonu tarafından finanse edilmiştir.

Kaynak: Institute for Systems Biology