Zika virüsü bağışıklık sistemimizi nasıl çökertiyor?

Özet: Bu araştırma, sivrisinek kaynaklı birçok virüsün hızla yayıldığı bir dönemde yapıldı.

LJI ve UC San Diego bilim insanları Zika ve benzeri viral tehditlerle mücadele için çalışırken çarpıcı bir keşif yaptı

Ayrıntılı Açıklama

Zika virüsü ve dang virüsü çok yakın akrabalardır. Her ikisi de sivrisinek kaynaklı flavivirüslerdir ve her ikisi de bir konağın dendritik hücrelerini enfekte etme konusunda uzmanlaşmıştır.

Ancak La Jolla İmmünoloji Enstitüsü (LJI) ve UC San Diego'daki bilim insanları tarafından yürütülen yeni bir Nature Communications çalışması, bu iki virüsün bizi hasta etmek için çok farklı yolları olduğunu gösteriyor.

Zika virüsü gizlilik kullanır. Zika virüsü dendritik hücrelere kayar ve dendritik hücrelerin yakındaki T hücrelerini tehlikeye karşı uyarmasını engeller. Klasik korku filmi klişesi - sürüngen çoktan eve girmiştir ve telefon hatları kesilmiştir.

Dang virüsü, dendritik hücreleri pro-inflamatuar sitokinler adı verilen molekülleri üretmeye iterek bağışıklık sistemini aşırı hızlanmaya sevk eder. Vücut bu ezici bağışıklık tepkisiyle boğuşurken virüs yeni konak hücrelere yayılır.

LJI Profesörü Sujan Shresta, bu farklı enfeksiyon stratejilerini anlamanın hayat kurtaran aşılar geliştirmek için kilit önem taşıdığını söylüyor. Ekibi, Zika virüsü, dang virüsü ve pandemi potansiyeli olan diğer flavivirüslerle mücadele etmek için virüsle savaşan T hücrelerini kullanan aşılar geliştirmek için çalışıyor.

"Nihai hedefimiz bu çok zor virüslere karşı aşı geliştirmek" diyen ve yeni çalışmayı UC San Diego Profesörü Aaron Carlin, M.D., Ph.D. ile birlikte yöneten Shresta, "Bu virüslerin bağışıklık tepkisini nasıl manipüle ettiğini anlamak, en iyi aşı yaklaşımının geliştirilmesine yardımcı olabilir" dedi.

Zika ile enfekte olmuş dendritik hücreler neden yardım çağıramıyor?

Bu yeni işbirliği, Zika virüsünün sinsi saldırısını tam olarak nasıl gerçekleştirdiğini gösteren ilk işbirliği. Araştırmacılar, UC San Diego ve LJI'deki doktora sonrası çalışmaları sırasında Carlin'in öncülük ettiği bir tekniği kullanarak, insan kan örneklerinden türetilen sadece Zika veya dang ile enfekte olmuş dendritik hücreleri izole ettiler. Daha sonra enfeksiyona nasıl tepki verdiklerini görmek için bu hücrelerdeki gen ifadesini incelediler.

Zika ile enfekte olmuş dendritik hücreler çok az şey yaptı ve araştırmacılar sonunda bunun nedenini görebildiler. Zika virüsünün hücrelerde NF-κB p65 adı verilen önemli bir molekülü aktif olarak baskıladığını buldular. NF-κB p65 olmadan, dendritik hücreler olgunlaşmamış bir durumda sıkışıp kalıyor ve enfeksiyonla savaşmak için T hücrelerini teşvik edemiyor.

Bunun aksine, dang virüsü dendritik hücreleri çok sayıda pro-enflamatuar sitokin üretmeleri ve virüsün varlığına agresif bir şekilde yanıt vermeleri için gerçekten uyarır.

LJI'nin eski doktora sonrası araştırmacısı ve mevcut çalışmanın ilk yazarı Ying-Ting Wang, bu keşfin, birçok insanın Zika virüsüne karşı neden dang virüsüne kıyasla daha zayıf bir bağışıklık tepkisi geliştirdiğini açıklamaya yardımcı olduğunu söylüyor. Yeni araştırma, Zika virüsünün gelişmekte olan fetüsleri enfekte etmek için plasentadaki bağışıklık savunmasını nasıl aştığına dair de bir ipucu sağlıyor.

Carlin, "Zika virüsü her türlü üretken dendritik hücre tepkisini engelliyor" diyor ve ekliyor: "Bunun patogenezinin, sessizce yayılma ve enfekte ettiği insanlarda kalıcı olma yeteneğinin anahtarı olduğunu düşünüyoruz."

Şu anda Zika virüsü ya da dang virüsüne karşı etkili bir aşı ya da tedavi yöntemi bulunmuyor. Yeni bulgular bilim insanlarının bu virüsleri alt etmesine yardımcı olabilir.

Shresta, "Bu insan hücre kültürlerine bakmak, insanlarda neler olup bittiğini anlamamıza yardımcı oluyor" diyor ve ekliyor: "Bulgularımız, bu hücresel yolları manipüle eden aşıları ve antiviralleri nasıl geliştirebileceğimizi gösteriyor."

Zika ve dang aşıları neden kritik öneme sahip?

Shresta ve Carlin flavivirüs araştırmalarını ilerletmek için sabırsızlanıyor. Kaybedecek zaman olmadığını biliyorlar.

Hastalık taşıyan Aedes sivrisinekleri yeni yaşam alanlarına yayıldıkça sivrisinek kaynaklı birçok virüs hızla yayılmaktadır. Aslında, geçen yıl rapor edilen dang virüsü vakaları açısından kayıtlardaki en kötü yıldı. Dünya Sağlık Örgütü'ne (WHO) göre, dang virüsü 2024 yılında 100 milyon ila 400 milyon insanı enfekte etti. Bu vakalar arasında San Diego İlçesinde ilk kez yerel olarak bulaşan dang virüsü enfeksiyonu vakaları da vardı.

Birçok flavivirüs de pandemi potansiyeline sahiptir. 2024 tarihli bir raporda DSÖ, bir sonraki pandemiye hazırlık için araştırma "önceliklendirme" için en iyi patojenler arasında Zika virüsü, dang virüsü, Batı Nil virüsü, kene kaynaklı ensefalit virüsü ve sarı humma virüsünü listelemiştir.

Shresta, son yıllarda bu virüslerin yayılmasını izledi. Açıkladığı üzere, bu virüslerin çoğu aynı bölgelerde üst üste biniyor. Sonuç olarak, milyonlarca insan dendritik hücrelere farklı açılardan saldıran çeşitli flavivirüslerden enfeksiyon kapma riski altında.

Shresta, LJI'de birçok flavivirüsle aynı anda mücadele edebilecek bir "pan-flavivirüs" aşısı geliştirme çabalarına öncülük ediyor. Shresta, "Karşılaştığımız zorluk, sadece bir virüse değil, birbiriyle yakından ilişkili tüm bu flavivirüslere karşı hem güvenli hem de etkili aşılar geliştirmek" diyor.

Carlin aynı zamanda Zika'nın NF-κB p65'i baskılama yeteneğine müdahale edebilecek antiviraller geliştirmeye çalışıyor. Ayrıca dang virüsünün bağışıklık sistemini tam olarak nasıl aşırı uyardığını araştırmak istiyor.

Carlin, "Dang virüsünün insanlarda bu şok benzeri fenotipi nasıl uyardığını anlamak, bağışıklık sistemimizin virüsü temizleme yeteneğini engellemeden ölümü ve hastaneye yatışı önleyen hassas güdümlü tedavilere olanak sağlayacaktır" diyor.

"Dengue Virüsü Enfeksiyonu Değil Zika İnsan Monosit Türevli Dendritik Hücrelerinde NF-κB Aktivitesini Sınırlar ve T Hücrelerini Aktive Etme Yeteneklerini Baskılar" başlıklı çalışmanın diğer yazarları arasında Ying-Ting Wang, Emilie Branche, Jialei Xie, Rachel E. McMillan, Fernanda Ana-Sosa-Batiz, Hsueh-Han Lu, Qin Hui Li, Alex E. Clark, Joan M. Valls Cuevas, Karla M. Viramontes, Aaron F. Garretson, Rubens Prince dos Santos Alves, Sven Heinz ve Christopher Benner yer almaktadır.

Bu çalışma, Burroughs Wellcome Fonu'ndan Tıp Bilimcileri için Kariyer Ödülü, Tayvan Bilim ve Teknoloji Bakanlığı'ndan bir burs (108-2917-I-564-032), Amerikan İmmünologlar Birliği Kariyer Yeniden Giriş Bursu ve Ulusal Sağlık Enstitüleri (K08 AI130381, R01 AI116813, R01 AI153500 ve R01 AI163188 hibeleri) tarafından desteklenmiştir.

Kaynak: La Jolla Institute for Immunology