Bir artrit ilacı epilepsi ve nöbetlerde kalıcı rahatlamanın kilidini açabilir mi? Farelerde umut verici sonuçlar

Özet: Araştırmacılara göre, tipik olarak artrit için reçete edilen bir ilaç, epilepsi gibi bir rahatsızlığı olan farelerde beyne zarar veren nöbetleri durduruyor. İlacın insan hastalar için de uygulanabilir olduğu kanıtlanırsa, ilacı almayı bıraktıktan sonra bile nöbetlerden kalıcı olarak kurtulmayı sağlayan ilk ilaç olacak.

Ayrıntılı Açıklama

Wisconsin-Madison Üniversitesi araştırmacılarına göre, tipik olarak artrit için reçete edilen bir ilaç, epilepsi gibi bir durumu olan farelerde beyne zarar veren nöbetleri durduruyor.

Tofacitinib adı verilen ilaç aynı zamanda farelerde epilepsi nedeniyle kaybedilen kısa süreli ve çalışma belleğini geri kazandırıyor ve hastalığın neden olduğu beyindeki iltihaplanmayı azaltıyor. İlacın insan hastalar için uygun olduğu kanıtlanırsa, hastalar ilacı almayı bıraktıktan sonra bile nöbetlerden kalıcı olarak kurtulmayı sağlayan ilk ilaç olacak.

UW-Madison Tıp ve Halk Sağlığı Fakültesi'nde sinirbilim profesörü olan ve geçen hafta Science Translational Medicine dergisinde yayınlanan çalışmanın kıdemli yazarı Avtar Roopra, "Aradığımız her şeyin tüm kutularını işaretliyor" diyor.

Epilepsi, dünya çapında 50 milyondan fazla insanı etkileyen en yaygın nörolojik hastalıklardan biridir. Bilinen birçok nedeni olmakla birlikte, hastalık genellikle fiziksel bir darbe veya felç gibi beyinde meydana gelen bir yaralanmadan sonra ortaya çıkar.

Yaralanmadan birkaç gün, ay hatta yıl sonra beyin kendi faaliyetlerini sakinleştirme yeteneğini kaybeder. Beyindeki normalde dengeli elektriksel faaliyetler altüst olur.

Roopra, "Sistem, tüm nöronlar eşzamanlı olarak sürekli ateşlenene kadar hızlanıyor" diyor ve ekliyor: "Bu, kitlesel hücre ölümüne neden olabilen bir nöbettir."

Ve nöbetler genellikle rastgele aralıklarla sonsuza kadar tekrar eder. Çalışmanın başyazarı ve Roopra'nın laboratuvarında doktora sonrası araştırmacı olan Olivia Hoffman'a göre, bazı ilaçlar nöbet semptomlarını ele almada, hastaları yaygın iltihaplanma ve hafıza kaybının bir kısmından korumada faydalı olmuştur, ancak epilepsi hastalarının üçte biri bilinen hiçbir ilaca yanıt vermemektedir. En zararlı nöbetleri durdurmanın tek yolu, yıkıcı aktivitenin başladığı beynin bir parçasını çıkarmak olmuştur.

Hoffman ve ortak yazarlar, tofacitinib'in epilepsideki potansiyelini belirleme yolunda, epilepsisi olan ve olmayan farelerin beyinlerindeki milyonlarca hücrede binlerce genin ifade edilme şeklini gözden geçirmek için nispeten yeni veri bilimi yöntemleri kullandılar. Nöbetten etkilenen fare beyinlerindeki aktivitenin merkezinde, JAK adı verilen bir hücre sinyal yolunun anahtarı olan STAT3 adlı bir protein buldular.

Hoffman, "Epilepsili insanlardan alınan beyin dokusundan elde edilen veriler üzerinde benzer bir analiz yaptığımızda, bunun da STAT3 tarafından yönlendirildiğini gördük" diyor.

Bu arada Hoffman, Tayvan'da on binlerce artrit hastası üzerinde yapılan ve artritle ilişkili diğer hastalıkları tanımlamayı amaçlayan bir çalışmayı ortaya çıkarmıştı. Epilepsinin bu artrit hastaları arasında artriti olmayanlara göre çok daha yaygın olduğu ortaya çıktı - ancak beş buçuk yıldan uzun süredir anti-enflamatuar ilaç kullanan artrit hastalarında şaşırtıcı bir şekilde normalden daha az yaygındı.

Hoffman, "O kadar uzun süredir romatoid artritiniz varsa, doktorunuz muhtemelen size JAK inhibitörü adı verilen ve epilepside gerçekten önemli olduğunu düşündüğümüz bu sinyal yolunu hedefleyen bir ilaç vermiştir" diyor.

UW araştırmacıları, fareleri tekrarlayan nöbetlere yol açan beyne zarar veren bir ilacın uygulanmasının ardından farelere JAK inhibitörü tofacitinib dozlayarak bir deneme yaptı. Hiçbir şey olmadı. Fareler hala insan hastalar gibi epilepsi geliştirdi.

Ancak unutmayın ki epilepsi genellikle beyne zarar veren bir olaydan hemen sonra ortaya çıkmaz. Yıllar alabilir. Laboratuvar farelerinde, beyin hasarı ile araştırmacıların nöbetlerin "yeniden başlaması" olarak adlandırdıkları durum arasında genellikle haftalarca süren nispeten normal bir zaman vardır. Yeniden başlayana kadar gerçekten epilepsi değilse, ilacı o zaman deneseler ne olurdu? Fare beyinleri sükunetten çıkıp nöbet kaosuna geri döndüğünde başlamak üzere 10 günlük bir tofacitinib kürü tasarladılar.

Hoffman, "Dürüst olmak gerekirse, işe yarayacağını düşünmüyordum" diyor ve ekliyor: "Ancak bu ilk olayın beyindeki bu yolu sorun için hazırladığına inanıyoruz. Ve bu yeniden ateşleme noktasında devreye girdiğimizde, hayvanlar yanıt verdi."

Makaleye göre, ilaç hayal edebileceklerinden daha iyi sonuç verdi ve tedaviden sonra fareler iki ay boyunca nöbetsiz kaldı. Tufts Üniversitesi ve Emory Üniversitesi'ndeki işbirlikçiler, ilacı epilepsinin biraz farklı versiyonlarına sahip kendi fare modelleriyle denediler ve aynı nöbetsiz sonuçları aldılar.

Roopra'nın laboratuvarı o zamandan beri dört ve beş ay boyunca nöbetsiz fareleri takip etti. Ve çalışma hafızaları geri döndü.

"Bu hayvanlar günde çok sayıda nöbet geçiriyor. Labirentlerde gezinemiyorlar. Davranışsal olarak yoksunlar. Normal fareler gibi davranamıyorlar, tıpkı kronik epilepsisi olan insanların öğrenme ve hafıza eksiklikleri ve günlük işlerle ilgili sorunları olduğu gibi" diyor Roopra. "Onlara bu ilacı verdik ve nöbetler ortadan kalktı. Ancak bilişleri de tekrar devreye giriyor ki bu hayret verici. İlaç, sadece bir bileşeni kontrol altına almaya çalışan diğer ilaçlara kıyasla, her şeyi kontrol altına almak için aynı anda birden fazla beyin sistemi üzerinde çalışıyor gibi görünüyor."

Tofacitinib'in artrit için insan kullanımında güvenli olduğu zaten FDA onaylı olduğundan, hayvan çalışmalarından insan denemelerine giden yol, yepyeni bir ilaç için olacağından daha kısa olabilir. Roopra'nın epilepsi araştırması uzun süredir Ulusal Sağlık Enstitüleri tarafından finanse ediliyor ve Madison merkezli Lily's Fund for Epilepsy Research ve CURE Epilepsy'den önemli erken destek alıyor.

İnsan hastalara yönelik bir sonraki adımlar büyük ölçüde NIH'in yeni çalışmaları incelemesini beklemektedir ve bu çalışmalar kurumdaki değişiklikler nedeniyle süresiz olarak durdurulmuştur.

Araştırmacılar şimdilik tofacitinib'in hangi tür beyin hücrelerini sağlıklı davranışa geri döndürdüğünü belirlemeye ve birçok epilepsi türü üzerinde hayvan çalışmaları yapmaya odaklanmış durumdalar. Hoffman ve Roopra ayrıca ilacın epilepside kullanımına ilişkin bir patent başvurusunda da bulundular.

Bu araştırma kısmen Ulusal Sağlık Enstitüleri (R01NS108756, R21NS093364, R01NS112308, NS112350, R01NS105628, R01NS102937 ve R21NS120868) tarafından sağlanan hibelerle finanse edilmiştir.

Kaynak: University of Wisconsin-Madison