Fibrozu dizginlemek için doğru hamleler

Özet: Biyomedikal araştırmacıları, mekanik kuvvetlerin fibrozda hücre davranışını nasıl yönlendirdiğini çözdüler.

Mekanik güçler aracılığıyla tıbbi tedaviler

Ayrıntılı Açıklama

İnsan vücudundaki hücreler hem kimyasal hem de mekanik kuvvetlere maruz kalır. Ancak yakın zamana kadar bilim insanları bu denklemin mekanik tarafının nasıl manipüle edileceği konusunda pek bir şey anlamamışlardı. Bu durum değişmek üzere.

Louis'deki Washington Üniversitesi McKelvey Mühendislik Okulu'nda Harold ve Kathleen Faught Makine Mühendisliği Profesörü olan Guy Genin, Nature Materials dergisinde kısa süre önce yayınlanan araştırmadan bahsederken, "Bu, fibrozu tetikleyen hücreleri kontrol edebilme becerimizde büyük bir atılımdır" dedi.

Fibroz, hücrelerin aşırı fibröz doku ürettiği bir rahatsızlıktır. Fibroblast hücreleri bunu yaraları kapatmak için yapar, ancak süreç istenmeyen yerlerde kademeli olarak ilerleyebilir. Örnekler arasında kalp fibrozu; kanserden önce gelen böbrek veya karaciğer fibrozu ve büyük yara izlerine ve solunum güçlüklerine neden olabilen pulmoner fibroz bulunur. Genin'e göre, insan vücudundaki her yumuşak doku, hatta beyin bile, hücrelerin yapmamaları gerektiği halde yara iyileştirici bir basamaktan geçmeye başlama potansiyeline sahiptir.

Sorunun hem kimyasal hem de mekanik kökleri var, ancak mekanik güçler büyük bir rol oynuyor gibi görünüyor. WashU araştırmacıları, hücreye fazla lif dokusunu kapatmasını söylemek için doğru yönlerin karışımında stratejik bir çekme ve çekiştirme kullanarak bu mekanik güçlerin gücünden yararlanmaya çalıştı.

Yeni yayınlanan araştırmada Genin ve meslektaşları, hücrelerin nasıl davranacağını kontrol etmek için gerilim alanlarına doğru zamanda nasıl müdahale edileceği de dahil olmak üzere bu ayrıntılardan bazılarını özetliyor.

Genin ve Pennsylvania Üniversitesi'nden Vivek Shenoy ile birlikte araştırmanın kıdemli yazarı olan McKelvey'de biyomedikal mühendisliği doçenti Nathaniel Huebsch, "Bu hücrelerin uyguladığı gerilimin yönü, aktivasyon durumları açısından çok önemlidir" dedi.

Güçler

İnsan vücudu sürekli hareket halindedir, bu nedenle kuvvetin hücrelerdeki işlevi kodlayabilmesi şaşırtıcı olmamalıdır. Ancak hangi kuvvetler, ne kadar kuvvet ve hangi yön Mühendislik MekanoBiyoloji Merkezi'nin incelediği sorulardan bazılarıdır.

Huebsch, "Gerilimin büyüklüğü hücrenin ne yaptığını etkileyecektir" dedi. Ancak gerilim birçok farklı yöne gidebilir. "Bu makalede sunduğumuz keşif, stresin farklı yönlere çekilme şeklinin hücrede bir fark yaratmasıdır" diye ekledi.

Araştırmacılar, gerilim anizotropisi (bir şekerleme çekişi düşünün) olarak adlandırılan, tekdüze olmayan bir şekilde birden fazla yöne çekmenin fibrozisi başlatmada kilit bir güç olduğunu buldular.

Genin, "İlk kez, dokulu bir yapı kullanarak, hücre hücre iskeletlerinin kasılmaya ve nihai fibrozise neden olacak bir yola girmesini durdurabildiğimizi gösteriyoruz" dedi.

Hücreler üzerinde etkili olan bu gerilim alanlarını test etmek için mikroskobik modellere ve iskelelere öncülük eden Huebsch, dokunaç benzeri mikrotübüllerin ortaya çıkarak ve bir yöne doğru atılarak gerilim oluşturduğunu, hücrenin etrafındaki kolajenin bu tübülü geri çektiğini ve onunla hizalandığını açıkladı.

Huebsch, "Mikrotübülleri bozabilirseniz, tüm bu organizasyonu bozacağınızı ve potansiyel olarak fibrozu bozacağınızı keşfettik" dedi.

Huebsch, bu araştırmanın fibrozise neden olan neyin yanlış gittiğini anlamakla ilgili olmasına rağmen, özellikle kalpteki bağ dokusu hücrelerimiz olan fibroblastlarda neyin doğru gittiğine dair hala öğrenilecek çok şey olduğunu da sözlerine ekledi.

Huebsch, "Fibroblastların tipik olarak iyi hizalandığı dokularda, yara iyileşmesi durumuna geçmelerini engelleyen nedir?" diye sordu.

Kişiselleştirilmiş tedavi planları

Genin ve Huebsch, fibrozisi önlemenin veya tedavi etmenin yollarını bulmanın yanı sıra, doktorların mekanik stresin önemi hakkındaki bu yeni bilgiyi yaralanmaların veya yanıkların tedavisine uygulamanın yollarını arayabileceklerini söyledi. Bulgular, tendonun kemiğe veya derinin deriye yeniden bağlanmasını gerektiren yaralanmaları olan yaşlı hastaların tedavilerindeki yüksek başarısızlık oranının ele alınmasına yardımcı olabilir.

Örneğin, rotator manşet yaralanmalarında, hastaların fonksiyonlarını geri kazanmak için kollarını hareket ettirmeye başlamaları gerektiğine dair ikna edici kanıtlar vardır, ancak daha iyi iyileşme için hastaların kollarını hareketsiz bırakmaları gerektiğine dair de aynı derecede ikna edici kanıtlar vardır. Cevap, bir hastanın ürettiği kolajen miktarına ve iyileşme bölgesinde oyundaki stres alanlarına bağlı olabilir.

Doktorlar, çok yönlü stres alanlarının hücre yapısı üzerindeki etkisini anlayarak, belirli hastaların onarımına bakabilir ve kişiselleştirilmiş bir tedavi planı belirleyebilir.

Genin, örneğin, yaralanma bölgesinde iki yönden gelen çift eksenli strese sahip bir hastanın, hücre onarımını tetiklemek için potansiyel olarak daha fazla egzersiz yapması gerekeceğini söyledi. Bununla birlikte, tek eksenli stres belirtileri gösteren başka bir hasta, yani stres sadece bir yönden çekiliyorsa, herhangi bir hareket hücreleri aşırı aktive edebilir, bu nedenle bu durumda hasta yaralanmayı hareketsiz tutmalıdır. Tüm bunlar ve daha fazlası hala üzerinde çalışılmakta ve onaylanmaktadır, ancak Genin başlamak için heyecanlıdır.

Genin, "Fethedeceğimiz yeni nesil hastalıklar mekanik hastalıklar olacak" dedi.

Alisafaei F, Shakiba D, Hong Y, Ramahdita G, Huang Y, Iannucci LE, Davidson MD, Jafari M, Qian J, Qu C, Ju D, Flory DR, Huang Y-Y, Gupta P, Singamaneni S, Pryse KM, Chao PG, Burdick JA, Lake SP, Elson EL, Huebsch N, Shenoy VB, Genin GM. Gerilim anizotropisi, kendi kendini güçlendiren hücre-hücre dışı matris mekanik geri bildirimi ile fibroblast fenotipik geçişini yönlendirir. Nature Materials, çevrimiçi 24 Mart 2025.

Bu çalışma Ulusal Bilim Vakfı Mühendislik Merkezi tarafından desteklenmiştir.

Mechanobiology grant CMMI-154857 (G.M.G, V.B.S., and J.A.B.), National Cancer Institute awards R01CA232256 (V.B.S.) and U54CA261694 (V.B.S.), National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering awards R01EB017753 (V.B.S.) and R01EB030876 (V.B.S.), National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases award R01AR077793 (G.M.G.), National Heart, Lung, and Blood Institute award R01HL159094 (N.H), and National Science Foundation grants MRSEC/DMR-1720530 (V.B.S. and J.A.B.) ve DMS-1953572 (V.B.S.).

Kaynak: Washington University in St. Louis