C. diff büyüme avantajı sağlamak için toksik bileşik kullanıyor

Özet: Sağlık hizmetleriyle ilişkili bulaşıcı ishalin en yaygın nedeni olan C. diff patojeni, hayatta kalmak ve büyümek için insan bağırsağındaki yerleşik mikropları öldüren bir bileşiği kullanabilir ve bu da ona enfekte bağırsakta rekabet avantajı sağlar. Bir ekip, C. diff'in (Clostridioides difficile) brokoli gibi gıdalardan elde edilebilen zehirli bileşik 4-thiouracil'i nasıl kullanılabilir bir besine dönüştürdüğünü keşfetti. Bulgular, C. diff enfeksiyonunun moleküler etkenlerinin anlaşılmasını artırıyor ve yeni terapötik stratejilere işaret ediyor.

Ayrıntılı Açıklama

Sağlık hizmetleriyle ilişkili bulaşıcı ishalin en yaygın nedeni olan C. diff patojeni, hayatta kalmak ve büyümek için insan bağırsağının yerleşik mikroplarını öldüren bir bileşiği kullanabilir ve bu da enfekte bağırsakta rekabet avantajı sağlar.

Vanderbilt Üniversitesi Tıp Merkezi araştırmacıları tarafından yönetilen bir ekip, C. diff'in (Clostridioides difficile) brokoli gibi gıdalardan elde edilebilen zehirli bileşik 4-thiouracil'i nasıl kullanılabilir bir besine dönüştürdüğünü keşfetti. 25 Mart'ta Cell Host & Microbe dergisinde yayınlanan bulgular, C. diff enfeksiyonunun moleküler etkenlerinin anlaşılmasını artırıyor ve yeni terapötik stratejilere işaret ediyor.

Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezlerine göre, C. diff ABD'de her yıl yaklaşık yarım milyon enfeksiyona neden olmaktadır. C. diff enfeksiyonu riskini artıran faktörler arasında antibiyotik kullanımı, 65 yaş üstü ve yakın zamanda hastanelerde ve diğer sağlık tesislerinde kalma yer almaktadır.

Diğer patojenler gibi C. diff de hayatta kalmak ve büyümek için besin almak zorundadır.

Çalışmanın ilk yazarı, Ernest W. Goodpasture Patoloji Profesörü ve Vanderbilt Enfeksiyon, İmmünoloji ve Enflamasyon Enstitüsü Direktörü Eric Skaar ile birlikte çalışan yüksek lisans öğrencisi Matthew Munneke, "C. diff'in enfeksiyon sırasında ihtiyaç duyduğu besinleri ve yediklerinizin C. diff'in bağırsaklarınızda yediklerini nasıl etkilediğini anlamaya çalışmakla ilgileniyoruz" dedi.

Grup, C. diff için iyi çalışılmamış bir besin sınıfı olan DNA ve RNA'nın yapı taşları olan nükleotidlere odaklandı.

Araştırmacılar, C. diff'in enfeksiyona neden olmak için belirli bir tür nükleotid (pirimidin) edinmesi gerektiğini buldular ve C. diff'in pirimidin nükleotidi urasili ilgili bir bileşik olan 4-tiyourasilden kurtarmak için kullandığı TudS (tiyourasil desülfüraz) adını verdikleri bir enzim keşfettiler.

Araştırmacılar, 4-tiyourasilin RNA'ya dahil olduğunu ve TudS enzimine sahip olmayan bağırsak mikropları için toksik olduğunu gösterdi. Ancak C. diff'te TudS, 4-tiyourasili modifiye ve detoksifiye ederek bir besin maddesi olarak kullanılabilir hale getiriyor. Araştırmacılar, TudS'nin 4-tiyourasil ile beslenen farelerde ve 4-tiyourasil eklenmiş insan dışkısından izole edilmiş bir bakteri topluluğu içeren yeni bir MiniBiyoreaktör modelinde C. diff "uygunluğuna" katkıda bulunduğunu gösterdi.

Munneke, "4-thiouracil metabolizmasının C. diff için faydalı olduğunu düşünüyoruz çünkü bakterileri beslemek için bir besin görevi görüyor ve aynı zamanda komşu bakterileri inhibe ederek C. diff'e bağırsak ortamında daha fazla rekabet avantajı sağlayabilir" dedi.

TudS enziminin C. diff enfeksiyonlarını tedavi etmek için yeni bir terapötik hedefi temsil edebileceğini, birçok yerleşik bağırsak mikrobunda (veya insan hücrelerinde) bulunmadığını, bu nedenle C. diff'i öldürmeyi hedefleyen bir antimikrobiyal maddenin sağlıklı bağırsak mikrobiyotasını korumaya yardımcı olabileceğini belirtti.

Araştırmacılar ayrıca, probiyotik bir E. coli suşuna C. diff TudS eklenmesinin, in vitro bir modelde C. diff'in uygunluk avantajını körelttiğini gösterdi.

Munneke, "C. diff'in bağırsakta gelişme kabiliyetini azaltmak ve onu dışarı itmek için bu enzime sahip bir probiyotik kullanmak mümkün olabilir" dedi.

Araştırmacılar insan bağırsağında 4-tiyourasil bulunduğunu göstermiş olsa da, bu bileşiğin kaynağı belirsizdir. Turpgiller sebze ailesi üyeleri (lahana ve diğer yapraklı yeşillikler, brokoli ve karnabahar gibi) bakımından zengin bir diyet tüketen çiftlik hayvanlarında 4-tiyourasil seviyeleri yüksektir ve brokolide bulunur, her ikisi de bir diyet kaynağının insan bağırsağında 4-tiyourasil varlığına katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.

Munneke, "4-thiouracil'in kaynağını anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç var, ancak diyetten geliyorsa, bu C. diff enfeksiyonu için diyet müdahalelerini bilgilendirebilir" dedi.

Yine de turpgillerden sebzeleri yemekten vazgeçmenin zamanı değil. Sağlıklı bağırsaklarda, bazı yerleşik mikroplar TudS ile ilişkili bir enzim içerir ve muhtemelen 4-tiyourasili besinlere dönüştürebilir. Munneke, bu mikropların C. diff ile enfekte olmuş bağırsakta eksik olabileceğini söyledi.

Cell Host & Microbe makalesinin diğer VUMC yazarları Catherine Shelton, PhD, Darian Carroll, PhD, Nicole Kirchoff, PhD, Martin Douglass, PhD, M. Wade Calcutt, PhD, Katherine Gibson-Corley, DVM, PhD, Maribeth Nicholson, MD, MPH ve Mariana Byndloss, DVM, PhD'dir. Florida Üniversitesi ve Baylor College of Medicine'deki işbirlikçiler de çalışmalara katkıda bulunmuştur.

Araştırma, Ulusal Sağlık Enstitüleri (R01AI164587, U19AI174999, R01GM070641, T32ES007028, F31AI172352, K23AI156132, U19AI157981) tarafından sağlanan hibelerle desteklenmiştir.

Kaynak: Vanderbilt University Medical Center