Çalışma kansere yakıt sağlayan enzimin gizemini çözüyor - yeni tedavilere yol açabilir

Özet: Yeni araştırma, CDK7 olarak bilinen esrarengiz bir enzimin hücre döngüsünü ve hücre çoğalmasını nasıl yönlendirdiğine dair benzeri görülmemiş bir içgörü sunuyor.

CDK7'yi inhibe etmek üzere tasarlanan kanser ilaçları, dakikalar içinde çoğalmayı sağlayan yolları kapatıyor

Ayrıntılı Açıklama

Organların gelişmesi, büyümesi ve yenilenmesi için hücrelerin çoğalması gerekir. Ancak bu süreç ters gittiğinde, kontrolsüz hücre büyümesine yol açtığında, kanser ortaya çıkabilir.

Science Advances dergisinde yayınlanan yeni CU Boulder araştırması, CDK7 olarak bilinen esrarengiz bir enzimin bu karmaşık süreci nasıl yönlendirdiğine dair benzeri görülmemiş bir içgörü sunuyor. Araştırma, CDK7'yi inhibe etmek için tasarlanan yeni kanser ilaçlarının, düzinelerce farklı doku türünde hücre çoğalmasını sağlayan gen ekspresyon yollarını dakikalar içinde kapatabileceğini gösteriyor.

Biyokimya Bölümü'nde profesör olan kıdemli yazar Dylan Taatjes, "Bu çalışma, hücre döngüsünü ve hücre çoğalmasını düzenlemek için kritik öneme sahip bir enzimi çevreleyen uzun süredir devam eden bir gizemi ele alıyor" dedi ve ekledi: "Sadece gelişim için önemli olan temel bir biyolojik süreci anlamamıza yardımcı olmakla kalmıyor, aynı zamanda geniş terapötik uygulamalara da sahip."

Bir muammayı anlamak

On yıllardır kanser araştırmacıları ve ilaç şirketleri, hücre çoğalmasının "ana düzenleyicisi" olarak oynadığı rol nedeniyle siklin bağımlı kinazı (CDK7) ilgiyle izliyor. CDK7 bunu iki şekilde yapıyor: CDK 1, 2, 4 ve 6 da dahil olmak üzere kinazlar olarak bilinen ve hücreleri bölünmeye ve çoğalmaya başlatan diğer enzimleri devreye sokuyor. Ayrıca gen ifadesini şimdiye kadar belirsiz kalan şekillerde düzenliyor. Yeni çalışma, genlerin ne zaman ve nasıl ifade edileceğini etkileyen transkripsiyon faktörleri adı verilen proteinlerin işlevini kontrol ettiğini buldu.

CDK7 normal gelişim için kritik öneme sahip olsa da, agresif ve tedavisi zor "üçlü negatif" meme kanserleri de dahil olmak üzere bazı kanserler, kontrolsüz büyümeyi sağlamak için bu süreci ele geçirir.

Son yıllarda birkaç şirket, klinik deneylerde tümör büyümesini yavaşlatmaya çalışan CDK7 inhibitörleri geliştirdi. Ancak bunu nasıl yaptıkları tam olarak belli değil. İlaçların ciddi yan etkileri var ve klinik deneylerde tümörleri tamamen öldürmekte yetersiz kaldılar.

Taatjes, bu ana düzenleyicinin nasıl çalıştığını daha iyi anlamak için Moleküler, Hücresel ve Gelişimsel Biyoloji profesörü Robin Dowell; o zamanlar biyokimya alanında yüksek lisans öğrencisi olan Taylor Jones ve CU Boulder'ın BioFrontiers Enstitüsü'ndeki meslektaşlarıyla birlikte çalıştı.

Araştırmacılar, Syros Pharmaceuticals tarafından sağlanan ve halihazırda klinik deneylerde kullanılan bir CDK7 inhibitörünü kanserli insan doku hücrelerine uyguladılar. Daha sonra ne olduğunu gerçek zamanlı olarak izlemek için sofistike hesaplama teknikleri kullandılar.

Araştırmacılar, 30 dakika içinde, hücreleri çoğalmaya sevk eden genleri harekete geçiren çekirdek bir dizi transkripsiyon faktörünün tekdüze bir şekilde kapatıldığını tespit etti. Diğer deneylerde, bu aynı transkripsiyon faktörleri setinin test edilen tüm çoğalan hücre hatlarında tutarlı bir şekilde açık olduğu bulundu. Bu, 27 farklı doku tipini temsil eden, çoğu insan kanserlerinden 79 hücre hattını içeriyordu.

Taatjes, bunun ilk kez CDK7'nin insan hücre çoğalmasını kontrol ettiği evrensel bir mekanizmaya işaret ettiğini söyledi.

Taatjes, "CDK7'yi inhibe ettiğiniz anda, tüm bu çekirdek transkripsiyon faktörlerinin bir anda kapandığını ve proliferasyonu durdurduğunu gördük" dedi.

Kanser destekleyicilerini boğmak

Araştırma ekibi, büyüyen alevlerin üzerine atılan bir battaniye gibi, CDK7 inhibe edildiğinde tüm bu transkripsiyon faktörlerini aynı anda boğan belirli bir proteine işaret ediyor. Retinoblastoma protein 1 (RB1) adlı protein, normal işlevi genellikle kanser tarafından tehlikeye atılan önemli bir tümör baskılama geni olarak iyi biliniyor. Ancak RB1'i ilaçla hedefleme çabaları büyük ölçüde başarısız oldu.

Taatjes, "Bu çalışma, CDK7'nin RB1 işlevini kontrol ettiğini ortaya koyuyor - RB1'i terapötik olarak hedeflemenin yeni yollarına kapı açabilecek bir bulgu" dedi.

Bu arada, CDK7'nin diğer rolü - hücreleri bölünmeye ve çoğalmaya iten enzimleri başlatma - test ettikleri inhibitör tarafından da engelleniyor, ancak bu daha yavaş gerçekleşiyor ve çekirdek transkripsiyon faktörleri setine bağlı değil.

Bu bulgular birlikte ele alındığında, enzimin faydalı rollerini sağlam bırakırken, hastalığa neden olan bazı işlevlerini hızla devre dışı bırakan yeni tedaviler geliştirmenin mümkün olabileceğini düşündürmektedir.

Taatjes, "Esasen tüm CDK7 faaliyetlerini durdurmak için bir balyoz kullanmak yerine, normal hücre fonksiyonunu minimum düzeyde bozarken tümör proliferasyonu için daha önemli olan faaliyetlerinin sadece bir kolunu durdurabilirsiniz" dedi.

Sonuç: daha az ikincil hasara yol açan daha kesin bir kanser öldürücü.

Kaynak: University of Colorado at Boulder